血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）是一種高度特異性的促血管生成因子，在生理性血管形成和病理性血管增生中發(fā)揮核心作用。以下從結(jié)構(gòu)、功能、調(diào)控機(jī)制到臨床應(yīng)用進(jìn)行系統(tǒng)闡述：

一、基本結(jié)構(gòu)與亞型

1. 基因家族

• 屬于 PDGF/VEGF生長因子家族，人類基因位于 6p21.3。

• 主要亞型：VEGF-A（最常見）、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、胎盤生長因子（PlGF）及病毒同源物（VEGF-E）。

2. 蛋白結(jié)構(gòu)

• 同源二聚體糖蛋白，通過 二硫鍵 穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。

• VEGF-A存在多種剪接變體（如VEGF???、VEGF???、VEGF???），差異在于肝素結(jié)合能力和生物活性。

二、受體系統(tǒng)與信號(hào)通路

關(guān)鍵通路：VEGF結(jié)合VEGFR-2 → 受體二聚化 → 激活PLCγ-PKC-MAPK → 促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和存活。

三、生物學(xué)功能

1. 生理作用

• 血管生成（Angiogenesis）：胚胎發(fā)育、傷口修復(fù)、月經(jīng)周期子宮內(nèi)膜再生。

• 血管通透性：誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大（比組胺強(qiáng)50,000倍），導(dǎo)致血漿蛋白滲出（如腫瘤微環(huán)境水腫）。

• 淋巴管生成（VEGF-C/D通過VEGFR-3介導(dǎo)）。

2. 病理作用

• 腫瘤血管增生：實(shí)體瘤通過缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）上調(diào)VEGF，促進(jìn)"血管劫持"（供應(yīng)腫瘤生長）。

• 慢性炎癥：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、糖尿病視網(wǎng)膜病變（VEGF介導(dǎo)病理性新生血管）。

• 動(dòng)脈粥樣硬化：斑塊內(nèi)VEGF加劇血管通透性和炎癥細(xì)胞浸潤。

四、調(diào)控機(jī)制

1. 誘導(dǎo)因素

• 缺氧：HIF-1α穩(wěn)定化 → 結(jié)合VEGF基因啟動(dòng)子。

• 炎癥因子：IL-1β、TNF-α刺激VEGF分泌。

• 癌基因：Ras、Src突變持續(xù)激活VEGF表達(dá)。

2. 抑制因素

• 抑癌基因：p53直接抑制VEGF轉(zhuǎn)錄。

• 表觀遺傳：miR-200家族靶向降解VEGF mRNA。

• 外源性藥物：貝伐珠單抗（抗VEGF抗體）。

五、臨床應(yīng)用與靶向治療

1. 診斷標(biāo)志物

• 腫瘤患者血清VEGF水平升高（如結(jié)直腸癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤預(yù)后評(píng)估）。

2. 治療策略

• 抗VEGF藥物：

  藥物類型	代表藥物	適應(yīng)癥
  單克隆抗體	貝伐珠單抗	結(jié)直腸癌、卵巢癌、濕性AMD
  受體融合蛋白	阿柏西普（VEGF Trap）	糖尿病黃斑水腫
  小分子TKI	舒尼替尼	腎細(xì)胞癌（靶向VEGFR/PDGFR）

• 副作用：高血壓、蛋白尿、出血（與血管正常功能抑制相關(guān)）。

3. 促血管治療

• 心肌缺血或下肢缺血中局部遞送VEGF基因（臨床試驗(yàn)階段）。

六、研究前沿

1. 耐藥機(jī)制：腫瘤通過上調(diào)PlGF或血管生成素（Angiopoietin）逃逸抗VEGF治療。

2. 雙靶點(diǎn)策略：聯(lián)合抑制VEGF和PD-1（如帕博利珠單抗+侖伐替尼）。

3. 組織特異性遞送：納米顆粒載體靶向病變部位減少全身毒性。

總結(jié)

VEGF是血管生成的"總開關(guān)"，其雙重角色（生理修復(fù) vs 病理破壞）使其成為腫瘤、眼科疾病和心血管病的重要靶點(diǎn)。未來方向包括精準(zhǔn)調(diào)控亞型功能、克服耐藥性及開發(fā)組織選擇性藥物。